Um miðja 18. öld var svæðið fyrst og fremst byggt af Potawatomi ættbálknum. Fyrsti landneminn í Chicago var Haítíbúinn Jean Baptiste Pointe du Sable en hann settist að um 1770 og giftist Potawatomi konu. Hann stofnaði þar fyrstu vöruskiptastöðina á svæðinu. Árið 1803 byggði Bandaríkjaher virkið Fort Dearborn, sem var lagt í rúst árið 1812 í Fort Dearborn fjöldamorðunum. Ottawa ættbálkurinn, Ojibwa ættbálkurinn og Potawatomi ættbálkurinn gáfu landið eftir til Bandaríkjanna með St. Louis samningnum árið 1816. Þann 12. ágúst 1833 var bærinn Chicago skipulagður með 350 íbúum og sjö árum síðar voru íbúar orðnir 4000 talsins.
Chicago fékk borgarréttindi þann 4. mars 1837.
Chicago var ein af mest ört vaxandi borgum heims á fyrstu öld sinni. Íbúafjöldin komst upp í eina milljón fyrir 1890.
Frá árinu 1848 hefur borgin verið mikilvægur tengihlekkur milli austur- og vesturhluta Bandaríkjanna, þá fyrst með opnun Galena & Chicago Union Railroad, fyrstu járnbraut Chicagoborgar, sem og Illinois og Michigan skipaskurðsins sem leyfði gufuskipum og seglskipum að fara af mikluvötnum að Mississippi í gegnum Chicago. Sístækkandi efnahagur laðaði að borginni marga nýja íbúa frá sveitahéröðum og írsk-amerískir, pólsk-amerískir, sænsk-amerískir og þýsk-amerískir innflytjendur fluttust til borgarinnar í hrönnum. Árið 1880 bjuggu um 299 þúsund manns í borginni en um aldamótin 1900 voru þeir orðnir 1,7 milljónir.
State Street árið 1907
Eftir mikinn eldsvoða árið 1871 sem eyðilagði þriðjung borgarinnar, þar með talið viðskiptahverfið eins og það lagði sig, upphófst mikil uppsveifla tengd endurbyggingunni. Það var á þessum endurreisnarárum sem fyrsti skýjakljúfurinn var byggður með stálgrind (1885). Árið 1893 var haldin í borginni Word's Columbian Exposition hátíðina í mýrinni þar sem nú er Jackson Park. Hátíðin dró að sér 27,5 milljón gesti. Einu ári fyrr hafði Chicago Háskóli verið stofnaður á þessum stað.
Borgin var upphafsstaður verkalýðsdeilna á þessum árum, sem fól meðal annars í sér Haymarket óeirðirnar 4. maí 1886. Áhyggjur af félagslegum vandamálum meðal fátækari stétta borgarinnar leiddu til stofnunnar Hull House árið 1889.
Árið 1855 byrjaði Chicago að byggja fyrsta heildstæða skolpkerfi Bandaríkjanna, en til þess þurfti að hækka margar götur miðborgarinnar um allt að þremur metrum. Með þessu fór skolp og iðnaðarúrgangur beint út í Chicago á og þaðan í Michiganvatn og mengaði þar með vatnsbólið sem borgarbúar fengu drykkjarvatn sitt úr. Borgaryfirvöld brugðust við með því að leggja göng um þrjá kílómetra út í vatnið en rigningar á vorin báru skolpið út að inntaksrörunum. Loks var brugðið á það ráð að leysa vandann með því að snúa straumstefnu Illinois-ár við.
Á þriðja áratug 20. aldar varð borgin víðfræg fyrir skipulagða glæpastarfsemi. Glæpónar á borð við Al Capone börðust hver við annan á meðan að bjórbannið átti sér stað. En á sama tíma var mikil uppbygging í iðnaði ásamt því sem að þúsundir blökkumanna fluttust til Chicago og annarra norðlægra borga á þessum tíma.
Þann 2. desember 1942 var fyrsta stýrða kjarnahvarfið framkvæmt í háskólanum í Chicago, sem var einn af upphafspunktum Manhattan verkefnisins.
Á sjötta áratugnum fluttust margir efri- og millistéttaríbúar úr miðborginni í úthverfin og skildu eftir sig fjölmörg fátæk hverfi. Árið 1968 hýsti borgin Landsþing Bandaríska Demókrataflokksins og byrjaði byggingu á Sears turni (sem árið 1974 varð hæsta bygging heims) og O'Hare flugvellinum.
Árið 1983 varð Harold Washington fyrsti blökkumaðurinn til þess að gegna embætti borgarstjóra eftir einn krappasta kosningaslaginn í sögu borgarinnar. Frambjóðandi Repúblikanaflokksins, Bernard Epton, auglýsti framboð sitt með slagorðinu „áður en það er um seinan“, sem talið var skýrskotun til kynþáttafordóma.
Á síðasta hluta 20. aldar varð mikil breyting á borginni og mörg hverfi sem áður höfðu verið mestmegnis yfirgefin hafa tekið sér líf að nýju.
Árið 2019 var Lori Lightfoot fyrsta svarta konan til að vera kosin borgarstjóri og fyrsta samkynhneigða manneskjan til að gegna stöðu borgarstjóra í stórri bandarískri borg.
